PNAS：利用干细胞揭示神经元在大脑中形成突触和进行信号沟通机制

在一项新的研究中，来自科罗拉多州立大学的研究人员解答了有关大脑中细胞连接性的基本问题，从而可能有助于开发针对自闭症、癫痫或精神分裂症等神经系统疾病的治疗方法。相关研究结果于2024年6月18日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Gephyrin promotes autonomous assembly and synaptic localization of GABAergic postsynaptic components without presynaptic GABA release”。

这些作者着重关注大脑中的神经元如何通过称为突触的高度特化亚细胞结构相互传递信息。这些微妙的结构在通过电化学信号控制整个神经系统许多过程中起着关键作用，而损害突触发育的致病基因突变会导致严重的精神障碍。

论文通讯作者、科罗拉多州立大学助理教授Soham Chanda说，“尽管突触在连接不同脑区的神经元方面发挥着重要作用，但人们对突触的形成和功能仍不甚了解。”

为了解答这个基本问题，Chanda 和他的研究团队重点研究了一种特殊而重要的突触类型：GABA 能突触（GABAergic synapse）。他说，长期以来，神经科学研究人员一直假设，这些突触的形成可能是由于 GABA 的释放以及相邻两个神经元之间相应的感应活动。然而，这项新的研究如今表明，这些突触可以开始自主发育，并脱离神经元之间的交流，这主要是由于一种名为Gephyrin的蛋白的支架作用。这些发现阐明了突触形成的关键机制，这或许能让科学家们进一步关注突触功能障碍和健康治疗方案。

Chanda团队利用干细胞分化而成的人类神经元，建立了一种可以严格测试这些关系的大脑模型。利用一种名为CRISPR-Cas9的基因编辑工具，他们能够对这种系统进行基因操纵，并证实Gephyrin在突触形成过程中的作用。

Chanda说，“我们的研究表明，即使突触前神经元没有释放GABA，突触后神经元仍然可以组装必要的分子机制，为感知GABA做好准备。我们使用基因编辑工具去除神经元中的Gephyrin蛋白，这在很大程度上减少了突触的自主组装---证实了它在神经元通信中的重要作用。”

利用干细胞促进对神经元和突触形成的理解

神经科学家传统上使用啮齿动物系统来研究大脑中的突触连接。虽然这提供了一种合适的模型，但是Chanda团队有兴趣在人体细胞环境中测试突触特性，因为这最终更容易转化为治疗方法。

为此，他的团队培养了人类干细胞，以形成可模拟人类神经元和突触特性的神经元。然后，他们对这些神经元进行了广泛的高分辨率成像，并跟踪它们的电活动，以了解突触机制。

Chanda说，Gephyrin蛋白的几种突变与癫痫等神经系统疾病有关，而癫痫会改变人脑神经元的兴奋性。因此，了解它的基本细胞功能是治疗和预防的重要第一步。

他说，“鉴于我们更好地了解了这些突触结构是如何相互作用和组装的，下一个问题将是阐明它们之间的关系缺陷如何导致疾病，并确定预测或干预这一过程的方法。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Etta Carricaburu et al. Gephyrin promotes autonomous assembly and synaptic localization of GABAergic postsynaptic components without presynaptic GABA release. PNAS, 2024, doi:10.1073/pnas.2315100121.